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种新合成得到目标化合物
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简介报道一种新结构的7,7-二甲基吖庚环-2-酮中间体标题化合物的合成方法及表征。以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷为原料,经过Michael加成反应、酯水解反应、缩合反应、羰基还原反应、酯交换反应以及硝基还原反 ...
报道一种新结构的种新7,7-二甲基吖庚环-2-酮中间体标题化合物的合成方法及表征。以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷为原料,型苯经过Michael加成反应、并呋表征酯水解反应、喃并缩合反应、咔唑羰基还原反应、化合合成酯交换反应以及硝基还原反应,种新合成得到目标化合物。型苯6步反应总产率达到40%。并呋表征产物及中间体结构经1HNMR、喃并13CNMR、咔唑FT-IR、化合合成元素分析及ESI-MS表征。种新其中,型苯Michael加成4-甲基-4-硝基戊酸的并呋表征结构进一步通过X-单晶衍射确定。并对每一步反应条件进行了简单讨论。该研究为吖庚环-2-酮类化合物的合成提供了一种新颖的中间体结构。
吖庚环又称作氮杂环庚烷,是一种常见的有机中间体[1]。吖庚环衍生物被广泛的应用于合成化学、材料化学和活性药物分子结构中[2,3,4]。作为一种吖庚环衍生物,吖庚环-2-酮不仅存在于天然活性产物分子结构中[5],也广泛的存在于合成药物分子中,例如广谱的炎症相关趋化因子抑制剂[6]、组织蛋白酶K抑制剂[7]、抗肿瘤活性分子[8]、重组凝血因子Xa(FXa)抑制剂[9]、降钙素基因相关肽受体拮抗剂MK-0974[10,11]等。因而,通过适宜的方法合成新结构的吖庚环-2-酮衍生物引起了合成工作者的广泛关注[12,13,14,15,16]。为了进一步研究吖庚环-2-酮类化合物在活性药物分子合成中的应用,本文报道一种新结构的7,7-二甲基吖庚环-2-酮(下图)中间体2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯(1)的合成方法。
本文以丙烯酸甲酯和2-硝基丙烷为原料,经过Michael加成反应、酯水解反应、缩合反应、羰基还原反应、酯交换反应以及硝基还原,6步反应得到7,7-二甲基吖庚环-2-酮的合成中间体2-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯(1),反应总产率为40%。产物及中间体结构分别经1HNMR、13CNMR和ESI-MS表征,其中中间体4的结构进一步通过X-单晶衍射确定。
1实验部分
1.1主要仪器与试剂
AV300/400型核磁共振仪(CDCl3或DMSO-d6为溶剂,TMS为内标)、APEXIICCD型X-射线单晶衍射仪(德国Bruker公司);Agilent7890A型气相色谱-质谱联用仪(美国Agilent公司);UltimaGlobalSpectrometer型质谱仪(ESI源,美国Waters公司);XT4型显微熔点测定仪(温度计未校正,北京科仪电光仪器厂);VarioEL型元素分析仪(德国Elementar公司);NicoletiS10型傅里叶红外光谱仪(KBr压片,美国赛默飞科技公司);RE52CS型旋转蒸发器(上海亚荣生化仪器厂);SHB-III型循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司)。
丙烯酸甲酯、2-硝基丙烷(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)、苄基三甲基氢氧化铵水溶液(40%,上海泰坦科技股份有限公司);2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(米氏酸)、10%Pd/C、硼氢化钠、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)(阿达玛斯试剂有限公司);柱层析硅胶(300~400目,试剂级,青岛海洋化工厂);其他试剂均为市售分析纯。
1.2合成方法
1.2.14-甲基-4-硝基戊酸甲酯(3)的合成
按照文献[17]方法,在250mL的三口烧瓶中加入10.3g(120mmol)丙烯酸甲酯(2)、150mL二氧六环、8.4g(20mmol)40%苄基三甲基氢氧化铵水溶液、8.9g(100.0mmol)2-硝基丙烷,反应体系在75℃下搅拌5h,TLC监测,反应结束后,减压旋蒸,除去有机溶剂,加200mL水稀释,乙酸乙酯萃取(200mL×3),有机相用无水Na2SO4干燥,减压旋蒸,得到粗品,再经柱层析(V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:20)分离纯化,得到16.1g无色油状液体化合物3,产率92%。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.87(s,3H);2.38~2.24(m,4H);1.60(s,6H)。GC-MS,C7H13NO4,实测值(计算值),m/z:175.07(175.08)。
1.2.24-甲基-4-硝基戊酸(4)的合成
按照文献[17]方法,在250mL的三口烧瓶中加入13.6g(77.7mmol)化合物3、200mLMeOH、20mLH2O、6.2g(155.0mmol)NaOH,反应体系在室温下搅拌4h,TLC监测,反应结束后,减压旋蒸除去有机溶剂,加100mL水稀释,200mL乙酸乙酯萃取,收集水相,水相用4mol/L盐酸调至酸性(pH1),再用乙酸乙酯萃取(100mL×3),合并有机相并用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,减压旋蒸,除去溶剂,得到11.8g无色粘稠状液体化合物4,产率95%。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:11.52(br,1H);2.43~2.41(m,2H);2.38~2.27(m,2H);1.61(s,6H)。GC-MS,C6H11NO4,实测值(计算值),m/z:161.06(161.07)。
1.2.32,2-二甲基-5-(4-甲基-4-硝基戊酮基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮(5)的合成
冰浴条件下,在250mL的三口烧瓶中加入11.0g(68.3mmol)化合物4、100mL二氯甲烷(DCM)、10.8g(75.1mmol)2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(米氏酸)、10.0g(82.0mmol)DMAP,体系搅拌均匀后加入15.7g(82.0mmol)EDCI,反应体系在0℃下搅拌30min。然后室温搅拌16h。TLC监测,反应结束后,减压旋蒸除去溶剂,再加入150mL乙酸乙酯稀释,饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL×2),有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×3)、无水Na2SO4干燥后,减压旋蒸,除去溶剂,粗品经硅胶柱层析(V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶5)分离,得到10.4g淡黄色油状液体化合物5,产率53%。1HNMR(DMSO-d6,300MHz),δ:3.07(s,1H);2.66~2.60(m,2H);2.11~2.05(m,2H);1.57~1.50(m,12H)。IR(KBr),v,cm-1:3002,2968,2930,2871,2848,1740,1719,1648,1561,1385,1369,1246,1052,783,726。元素分析,C12H17NO7,实测值(计算值),%:C50.08(50.17);H6.08(5.97)。ESI-MS,m/z:288.17[M+1]+。
1.2.42,2-二甲基-5-(4-甲基-4-硝基戊基)-1,3-二氧六环-4,6-二酮(6)的合成
冰浴条件下,在250mL的三口烧瓶中加入8.6.0g(30.0mmol)化合物5,60mL乙腈和3mL冰醋酸,体系搅拌均匀后,分3次加入1.9g(50.0mmol)硼氢化钠。然后体系升至室温搅拌5h,TLC监测,反应结束后,加5mL水淬灭反应,体系减压旋干后,加50mL水,乙酸乙酯萃取(50mL×3),有机相用50mL饱和食盐水洗涤、无水Na2SO4干燥后,减压旋蒸,除去溶剂,粗品经硅胶柱层析(V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:10)分离,得到7.5g淡黄色固体化合物6,产率92%,m.p.141~143℃。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.55~3.52(m,1H);2.14~2.11(m,2H);2.06~1.96(m,2H);1.82~1.76(m,6H);1.61(s,3H);1.59(s,3H);1.53~1.46(m,2H)。IR(KBr),v,cm-1:2971,2938,2867,2853,1735,1720,1647,1556,1381,1366,1239,1048,787,719。元素分析,C12H19NO6,实测值(计算值),%:C52.69(52.74);H7.13(7.01)。ESI-MS,m/z:274.21[M+1]+。
1.2.52-(4-甲基-4-硝基戊基)丙二酸二甲酯(7)的合成
在100mL的三口烧瓶中加入5.5g(20.1mmol)化合物6、20mL甲醇、35mL(2mol/L)氯化氢/甲醇溶液,反应体系在室温下搅拌10h。TLC监测反应结束后,减压旋蒸,粗品经硅胶柱层析(V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:10)分离,得到5.1g白色固体化合物7,产率97%,m.p.134~136℃。1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:3.66(s,6H);3.51~3.49(m,1H);2.16~2.09(m,2H);2.07~1.98(m,2H);1.84~1.77(m,6H);1.50~1.43(m,2H)。IR(KBr),v,cm-1:2977,2942,2870,2847,1737,1724,1652,1551,1378,1371,1050,774,723。元素分析,C11H19NO6,实测值(计算值),%:C50.50(50.57);H7.38(7.33)。ESI-MS,m/z:262.18[M-1]-。
1.2.62-(4-氨基-4-甲基戊基)丙二酸二甲酯(1)的合成
氮气保护下,在50mL的三口烧瓶中加入2.6g(10.0mmol)化合物7、20mL甲醇,再加入260mg10%的Pd/C,反应体系脱气3次后通入氢气,室温搅拌4h。TLC监测,反应结束后,在氮气保护下减压抽滤,滤液减压旋蒸,粗品经硅胶柱层析(V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:3)分离,得到2.2g淡黄色固体化合物1,产率96%,m.p.95~97℃。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ:8.16(br,2H);3.67(s,6H);3.53(t,1H,J=7.3Hz);1.75(dd,2H,J=15.2,7.4Hz);1.58~1.49(m,2H);1.33~1.24(m,2H);1.21(s,6H)。13CNMR(DMSO-d6,100MHz),δ:169.8,53.6,52.8,51.1,29.1,25.3,21.2。IR(KBr),v,cm-1:3351,3286,2967,2932,2854,1739,1720,1716,1571,1465,1381,1375,1121,716。元素分析,C11H21NO4,实测值(计算值),%:C57.06(57.12);H9.22(9.15)。ESI-MS,m/z:232.23[M+1]+。
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